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Gene editing dog model

代谢系统疾病模型
代谢系统疾病的患病率升高是全球亚健康状态的主要原因,高血脂、高血压、高血糖和高胆固醇症已经成为世界人类因病死亡的最大原因。家犬与人类有着相同的生活环境和相似的饮食结构,以GCK基因编辑犬为代表的新生儿糖尿病模型,血糖和尿糖相较野生型犬显著升高,并出现糖尿病病人典型的“三多一少”症状。
1. Gck基因编辑犬|新生儿糖尿病模型

背景信息


1

新生儿糖尿病

新生儿糖尿病是指出生6个月内发生的糖尿病,是一种较罕见且特殊的糖尿病类型。根据临床表现不同,分为暂时性新生儿糖尿病和永久性新生儿糖尿病。永久性新生儿糖尿病是新生儿糖尿病的主要类型,与暂时性新生儿糖尿病相比,其临床症状较严重,起病时常处于酮症酸中毒状态。此外,永久性新生儿糖尿病发病后无自行缓解过程,需要终身进行治疗。本病多为常染色体显性遗传。


临床上通常缺乏典型的“三多一少”表现,仅少数患儿因“多饮、多尿”就诊。大多数患儿因感染诱发使症状加重,大多数患儿就诊时即已处于酮症酸中毒状态。


1) 患儿可表现为低出生体重儿或小于胎龄儿。


2) 可表现不同程度的酮症酸中毒,严重者可出现食欲减退、恶心、呕吐、呼出气体有酮臭味(似烂苹果味)、精神萎靡、烦躁、嗜睡等症状。


3) 脱水发生率高,严重脱水时出现肢体凉、脉细弱、心率快、血压低等休克症状;烦渴,进食多良好,但重症者则不佳。


2


 GCK基因

该基因编码的蛋白质为己糖激酶家族成员。与其他形式的己糖激酶不同,该酶不受其产物6-磷酸葡萄糖的抑制,在葡萄糖丰富时仍保持活性。在胰腺中,该酶在葡萄糖刺激的胰岛素分泌中起作用,而在肝脏中,该酶在葡萄糖摄取和转化为糖原方面很重要。GCK基因突变与多种类型的糖尿病和高胰岛素低血糖症有关。犬Gck基因共包含8个外显子,我们使用CRISPR/Cas技术针对该基因第2外显子进行基因打靶,最终获得C→T点突变糖尿病疾病模型犬。



模型犬F0代结果


1

血糖

突变犬血糖值显著高于同窝野生型犬。



2

 体重

突变犬较同窝野生型犬体重增加明显迟缓。





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