课题文章

承担多类重点课题
课题文章 发表文章 希诺谷合作培育世界首例人类永久性新生儿糖尿病犬模型

点击展开

承担课题发表文章参考文献最新资讯常见问题

希诺谷合作培育世界首例人类永久性新生儿糖尿病犬模型

来源 : 希诺因 发表时间 : 2021-11-02


近日,北京希诺谷生物科技有限公司与中国科学院广州生物医药与健康研究院合作,利用单碱基编辑器对葡萄糖激酶进行点突变,成功培育出世界首例人类永久性新生儿糖尿病犬模型,相关论文“Generation of permanent neonatal diabetes mellitus dogs with glucokinase point mutations through base editing”(点击链接查看原文)在线发表于Cell Discovery 杂志(IF:10.849)。


糖尿病是继心血管疾病及肿瘤后的第三大疾病。目前,全世界糖尿病患者已超过4亿,中国糖尿病患者已超过1亿。其中,部分病例发生于新生儿时期,是由与分泌胰岛素的?细胞功能相关的基因突变导致的遗传性糖尿病。葡萄糖激酶(GCK)是葡萄糖代谢过程中的第一个限速酶,也是葡萄糖浓度感受器,在调节血液葡萄糖浓度中起着关键作用。GCK基因突变在青少年糖尿病中所占比例较大,且大多数为单基因突变,纯合或复合型的杂合突变会导致GCK蛋白完全失活,患者表现出永久性新生儿糖尿病,以出生第一天开始高血糖、生长缓慢、永久依赖胰岛素为特征,患者终身需要注射外源胰岛素才能够存活。

获取能够准确模拟人类该疾病的动物模型对疾病的发生机制研究和开发新的治疗手段具有重大意义。犬是一种杂食性动物,在代谢、生理和解剖特征等方面与人类非常接近,因此是研究人类糖尿病的理想动物模型。

该研究首次尝试利用单碱基编辑器对犬GCK基因进行点突变,使GCK基因上的CAG密码子完成C到T的转变,从而引入终止密码子,提前终止GCK的翻译,使GCK蛋白完全失去活性。其过程是首先从供体犬获取受精卵,借助显微操作系统将体外转录的碱基编辑器效应蛋白的mRNA和sgRNA注射到受精卵中,然后将完成注射的受精卵移植入代孕犬的输卵管内,使其在体内继续发育成熟并分娩。本实验总共移植56枚受精卵,产下17只小狗,有4只GCK基因编辑狗,其中3只为纯合突变,1只为嵌合体。GCK基因点突变小狗刚出生就表现出高血糖症状,且生长缓慢,如果不注射外源胰岛素,新生犬将在两周内死亡,如果出生后第一天就开始注射胰岛素,新生犬的血糖浓度趋于正常水平,可以长期存活,同时体重与正常的狗相比也得到很大程度的恢复。RNA测序分析发现,注射外源胰岛素的GCK-PNDM犬通过促进脂类和脂肪酸等的代谢使其维持在一个相对正常的水平,从而使其能够存活更长的时间,这些特征都与人类GCK-PNDM疾病症状一致。因此,该单碱基基因编辑犬将为研究人类新生儿糖尿病的发生机制和开发新的治疗方法,如药物治疗、干细胞治疗和基因治疗等提供理想的动物模型。




图:注射外源胰岛素的糖尿病模型犬,能够长期存活。

左边纯合突变体,右边嵌合突变体


中国科学院广州生物医药与健康研究研究院赖良学研究员与北京希诺谷生物有限公司米继东董事长为所发表论文的共同通讯作者,王晓民、梁艳慧和赵建平为共同第一作者。相关工作得到了国家重点研发计划、中科院战略先导项目、广东省和广州市科技计划项目等的支持。

上一篇:Identification of the atherosclerosis phenotype in vivo by vascular duplex ultrasonography in ApoE-deficient dogs 下一篇:希诺谷合作建立 ApoE基因突变犬动脉粥样硬化及临床并发症模型
XML 地图 | Sitemap 地图

欧洲杯下注官网